非皮肤结外淋巴瘤神经系统和脑膜1 [复制链接]

中枢神经系统（CNS）：原发中枢神经淋巴瘤（PCNSL）是指起源于脑、脊髓、软脑膜的淋巴瘤，并且没有以前或同时伴有CNS外部位病变的患者。眼内淋巴瘤与PCNSL密切相关，如果没有其他部位阳性证据，也被看做PCNSL的一个亚组，这两个部位淋巴瘤绝大多数是DLBCL，WHO淋巴瘤分类中称为原发中枢神经系统DLBCL。

一、流行病学和病因学

PCNSL可能出现在免疫功能正常或免疫抑制人群，占所有脑原发肿瘤的2-4%，老年人占绝大多数（中位年龄55-65y），男性略多。大多数免疫缺陷患者HIV阳性，比免疫功能正常人群患病风险升高倍，总之，这组患者比较年轻，男性占明显优势。医源性或先天性免疫缺陷人群PCNSL发病率也较正常人群高，异体移植受体患病风险较高主要是以前应用咪唑硫嘌呤的患者，而近来应用环孢菌素作为免疫抑制剂则风险明显降低；近几十年患病人数增加主要与AIDS流行有关，但随着HAART对HIV+患者的治疗已经明显减低了这组人群中PCNSL的发生率，因此PCNSL的这个亚组中免疫异常是重要的致病因素，散发病例的致病原因目前尚不清楚。

二、临床特征

症状通常短期内出现，依据病变部位不同可有语言障碍、头晕、虚弱、下丘脑机能障碍、眼部异常或运动失调，如共济失调、轻偏瘫、偏瘫或步态异常。患者还可出现癫痫以及与颅压升高相关的症状，比如头痛、视神经乳头水肿、恶心、或呕吐，一些患者可出现性格改变，精神错乱、痴呆等与非肿瘤疾病类似的症状。

PCNSL通常为幕上占位，小脑和脊髓不常见，脑和脊髓的PCNSL可继发软脑膜受累，但软脑膜原发者罕见。最常见部位依次为额叶、颞叶、顶叶和基底节，极少许发生在垂体（下图）。病变可单灶或多发，常位于脑室旁，故可发生脑脊液种植。影像学显示不规则增强信号影，中央坏死呈低密度。

肿瘤立体定向活检可明确诊断，脑脊液细胞学检查则敏感性较差，如果组织新鲜，印片或涂片可辅助常规组织切片明确诊断，肿物切除并不能提高生存率还可能引起更多的神经性功能缺陷。对于免疫抑制的淋巴瘤患者，EBV常阳性，故用PCR方法检查脑脊液中EBVDNA可更敏感更特异诊断PCNSL，对一些患者可作为活检的替代方法。

三、形态学特征

活检大体肿瘤界限不清，破坏或替代正常组织结构，部分区域可见出血和坏死，一些患者可见弥漫脑膜受侵，很像脑膜炎；罕见情况肿瘤累及室管膜下脑室周围组织。

镜下不典型细胞弥漫增生，呈血管周浸润模式，常见坏死。如活检前激素治疗，瘤细胞可能暂时性缩减甚至消失，增加诊断难度，80%以上病例为DLBCL，主要由免疫母或中心母细胞组成。剩下类型为低级别B-NHL，以小淋巴细胞或淋巴浆细胞形态为主，以及BL和PTCL（包括罕见的ALCL）。几乎所有免疫功能正常淋巴瘤患者都是DLBCL，1-2%为血管内大B细胞淋巴瘤。

四、免疫表型

DLBCL：LCA+,CD20+,CD10-,BCL6-/+,BCL2+,MUM1/IRF4+,单形性IG（通常是IgM），多数为非生发中心表型，HIV相关PCNSDLBCL通常EBER或LMP阳性，丢失HLAI和II分子也频见报道。

五、遗传学特征

分子遗传学显示DLBCL呈单克隆，IG重排阳性；几乎所有免疫缺陷者原位杂交EBER阳性，而免疫功能正常者EBER阴性；50%存在BCL6突变，提示经过了生发中心转换；一些病例出现原癌基因MYC和PAX5的超突变以及6q缺失；多个基因的不同表达可基于基因表达图谱对预后进行预测，某些VH家族比如高滴度体突变具有特别意义，一些病例伴有克隆内差异性，这些基因表达模式提示肿瘤细胞源于经过了生发中心抗原选择的B细胞。约50%原发CNSDLBCL存在BCR信号通路突变，导致NFKB通路持续活化。

六、推测正常对应细胞来源

免疫表型及遗传学特征提示PCLSDLBCL来自生发中心晚期或生发中心后B细胞，另有研究提示细胞来自外周淋巴组织B细胞穿过血脑屏障并在受免疫保护环境中增殖并形成肿瘤。因此，恶性转化细胞发生在进入CNS前还是后以及瘤细胞的Ig基因是否能在生发中心外持续突变目前尚不清楚，HLA分子的丢失可能在某种程度上与淋巴瘤细胞在免疫豁免部位（如CNS和睾丸）的生存有关。

七、分期、治疗和预后

分期应该是首先排除系统性淋巴瘤继发累及CNS，但通常阴性，PCNSDLBCL是一种侵袭性肿瘤，应尽早诊断和治疗，不治疗患者生存期仅几个月；不同于系统性病变，CHOP化疗方案对PCNSDLBCL无效，过去的传统治疗方案全脑放射联合类固醇激素可使90%患者达到完全缓解，但通常在1年内复发，中位生存12-18个月，5年生存率仅3-4%。最近放疗联合大剂量MTX明显提高了生存率，该药可通过血脑屏障。遗憾的是放疗后长期生存者发生白血病样脑病风险增高，表现为严重进行性痴呆、共济失调和尿失禁。为避免这种组合，可采用去放疗方案或低剂量放疗，目前标准方案是大剂量MTX联合化疗，最近强化疗为主方案取得了相对好的结果，未发生认知能力的丢失。

八、鉴别诊断

活检标本小会出现人为挤压假象，激素治疗会出现反应性T细胞占优势，与慢性炎性病变类似，避免活检前激素使用，术中冰冻可保证疑似PCNSL取到代表性组织，有助于准确诊断。周围胶质细胞反应类似星形细胞瘤，其他肿瘤包括神经内分泌肿瘤，未分化癌，恶性黑色素瘤，间变性少突胶质细胞瘤和少见的星形细胞瘤中瘤细胞可呈片分布，与淋巴瘤类似，淋巴瘤中有些区域瘤细胞呈围血管生长可类似动脉炎。