病历摘要
01
患者男，28岁，年12月26日因“颈部肿物1年余，意识障碍2小时”医院急诊抢救室，后转入血液科病房。
年11月患者发现颈部直径1-2cm肿物，质硬、活动度差、无压痛，未重视。年7月患者颈部肿物进行性增大，伴盗汗、乏力。年10月患者就诊外院，查血常规：WBC1.3×/L，NEUT%23.2%，LY%69%，HGB98g/L，PLT×/L；血涂片：可见幼稚淋巴细胞；颈胸腹增强CT：双颈部及锁骨上多发肿大淋巴结。行左颈淋巴结活检，病理诊断：T淋巴母细胞性淋巴瘤；免疫组化：CD3(+)，CD7(+)，CD34(+)，TDT(+)，CD99(+)，CD43(+)，CD33(+)，MPO(+)，CD10(+)，CD1a(+)，Ki-67(50-70%+)。骨髓涂片：增生明显活跃，幼稚淋巴细胞占87%；未行流式细胞学、染色体核型及融合基因检查。患者明确诊断急性淋巴细胞白血病（T细胞型），外院予VDL方案诱导化疗（长春新碱2mgivd1,8,15，培门冬酶Uihd8，多柔比星20mgivd15-17）。1程化疗后患者就诊我院血液科，复查骨髓涂片评估完全缓解（CR）。
-12-11依照我院诊疗常规，予第2程VDLD方案化疗（长春地辛4mgivd1,8,15,22，柔红霉素60mgivd1、80mgivd2-3，地塞米松19mgpod1-14，培门冬酶Uihd1,15）。12-13及12-18行2次腰椎穿刺，送检脑脊液常规、生化、细胞学均（-），予甲氨蝶呤10mg+阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg鞘内注射。第8日化疗后，患者出院口服地塞米松完成14日疗程，出院当日（12-18）查血常规未见明显骨髓抑制。
出院后，患者于12-24（本程化疗第14日）出现排尿困难，伴排气、排便减少，并出现双下肢运动障碍，查血常规：WBC0.9×/L，NEUT#0.15×/L，HGBg/L，PLT64×/L；血生化：ALT90U/L，TBil/DBil46.7/15.2μmol/L；开始皮下注射重组人粒细胞刺激因子。
12-26患者晨起后突发头痛，NRS评分10分，时间、空间定向力减弱，伴双上肢运动障碍，约1小时后迅速进展为昏迷，期间无发热、肢体抽搐。12-26收入我院急诊抢救室。
既往体健，个人史、家族史无殊。
入室查体：血压/79mmHg，心率76bpm，呼吸频率26次/分，指氧饱和度%，Glasgow评分E1V1M2，双瞳孔等大、直径4mm、对光反射灵敏，颈软、无抵抗，双侧Babinski征阳性，四肢肌力查体无法配合。
诊治经过：患者入抢救室后查血常规：WBC3.8×/L，NEUT#3.2×/L，HGB93g/L，PLT96×/L；血生化：ALTU/L，TBil/DBil56.8/18.6μmol/L，Cr62μmol/L，K4.5mmol/L，Glu6.2mmol/L；Amon49μmol/L；动脉血气分析：pH7.51，PaCOmmHg，PaOmmHg，HCO3-23.2mmol/L，Lac2.3mmol/L。
-12-26行腰椎穿刺，测脑脊液压力mmH2O；脑脊液常规、生化及细胞学均无异常；脑脊液细菌涂片及培养、真菌涂片及培养、抗酸染色、墨汁染色、隐球菌抗原均（-）；脑脊液抗神经元抗原抗体（-）；头CT检查未见异常。
因患者入室Glasgow评分仅4分，为气道高风险，予保护性气管插管、机械通气。
患者意识障碍病因考虑为中枢神经系统白血病和中枢神经系统感染均不除外，肝功异常考虑为化疗药物相关肝损伤可能；予甘露醇脱水、地塞米松15mgivq12h治疗。
治疗后患者意识稍好转，为嗜睡状态，Glasgow评分E4V2M4，脱机拔管后转入血液科病房继续诊治。查血涂片大致正常；骨髓涂片评估白血病CR；头增强MRI（-1-3）提示胼胝体压部、双侧半卵圆中心异常信号，DWI上呈高信号，增强未见异常强化，考虑为胼胝体细胞*性病变（图1）；
图1患者-1-3头MRI结果。可见双侧半卵圆中心、胼胝体压部异常信号（黑色箭头所示），呈等T1(A,D)长T2信号(B,E)，DWI上呈高信号(C,F)，提示为胼胝体细胞*性病变。
再次行腰椎穿刺，测脑脊液压力mmH2O，常规、生化、细胞学(-)；送检脑脊液病原微生物DNA高通量检测（二代测序）检出6条细小病*B19（HumanparvovirusB19，HPV-B19）序列，同时血清学检出HPV-B19特异性抗体IgM阳性（1周后复测为IgM及IgG阳性），全血病原微生物DNA二代测序检出44条HPV-B19序列，确诊为急性期HPV-B19感染。
结合患者神经系统症状、脑脊液DNA二代测序及影像学改变，考虑患者为HPV-B19感染相关脑脊髓炎可能性大。
予人免疫球蛋白（20gqd×3d），继续地塞米松治疗并逐步减量。自-1-15起患者意识状态逐步改善，至年2月初患者可简单对答、遵嘱活动及经口进食，期间复查头MRI（-1-20）提示原有病灶均已消失（图2）。
图2患者接受治疗后（-1-20）头MRI结果。原双侧半卵圆中心、胼胝体压部异常信号基本消失。T1相(A,D)，T2相(B,E)，DWI相(C,F)。
住院期间监测患者血红蛋白出现缓慢下降，HGB最低降至40g/L，白细胞及血小板正常范围；RET%0.93%；骨髓涂片示红系各阶段比例明显减低（幼稚红细胞比例为2.0%）。考虑为HPV-B19感染导致的纯红细胞再生障碍性贫血（pureredcellaplasia,PRCA），予司坦唑醇治疗及输血支持后血红蛋白逐步回升。
原发病后续治疗及随访：待患者意识状态好转、贫血纠正后，-2-17及3-10行第3、4程化疗（分别为CEA-D方案、MTX/VL方案）。期间复查骨髓涂片持续CR，骨髓流式微小残留病变（MRD）持续阴性。患者与其弟弟完善配型为全相合，-6-18行异基因造血干细胞移植，期间无严重并发症，1个月后随访患者神经系统症状已逐渐完全恢复。
讨论
02
患者为青年男性，明确诊断急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL），在第2程化疗中突发尿便障碍、四肢无力，并迅速进展至昏迷。从意识障碍的病因出发，进行鉴别诊断如下：
（1）ALL中枢神经系统受累：ALL患者如不接受鞘内化疗进行中枢预防，约20%的患者在病程中会出现中枢受累[1]。ALL中枢神经系统受累的高危因素包括：高白细胞血症、T细胞型、成熟B细胞表型、LDH升高等[2]。患者为T-ALL，为ALL中枢受累的高危因素。本次在治疗中突发意识障碍，需高度警惕中枢神经系统白血病的可能。
（2）中枢神经系统感染：患者罹患血液系统恶性肿瘤，治疗中应用大剂量地塞米松，本次出现中枢神经系统症状前患者曾处于粒细胞缺乏状态，为免疫高度抑制人群，感染风险极高。
（3）自身免疫性脑炎：由针对神经系统抗原的自身免疫反应介导，可继发于肿瘤或由病*感染诱发，其中最主要的是抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）脑炎[3]，本患者脑脊液相关抗体检测阴性。
（4）代谢性脑病：如Wernicke脑病、电解质紊乱、肝性脑病、尿*症脑病等。患者无酗酒、素食及肝肾疾病病史，电解质检查未见异常，血氨轻度升高、但无明显肝性脑病的其他临床表现，考虑代谢性脑病可能性小。
（5）化疗药物相关：文献中有培门冬酶导致颅内静脉窦血栓的报道[4]，患者通常表现为显著的颅高压；长春新碱的主要副作用为剂量限制性的神经系统*性，多在累积剂量达30-50mg时出现，主要表现为外周神经*性[5]，检索文献未见中枢神经系统*性的报道。
该患者两次脑脊液细胞学检查均未见异常，复查骨髓涂片仍为CR状态，ALL中枢神经系统受累证据不足。后续脑脊液病原微生物DNA二代测序检出HPV-B19序列，是否可用HPV-B19感染解释中枢神经系统表现？具体分析如下：
（1）临床表现方面：二便障碍、四肢无力定位于脊髓，意识障碍定位于广泛大脑或脑干网状上行激动系统，提示受累范围广泛，可符合病*性脑脊髓炎的临床表现。
（2）影像学方面：表现为可逆性胼胝体压部病变综合征（reversiblespleniallesionsyndrome，RESLES），可见于感染、癫痫、药物、代谢性等多种因素，病*感染为成人患者出现该影像学表现的首要病因[6]。
（3）脑脊液检查：患者脑脊液二代测序检出HPV-B19序列。脑脊液二代测序可检测出微量的致病微生物序列，但同样也可识别标本采集过程接触到的（如皮肤菌群）、标本采集管上或核酸纯化柱上污染的核酸序列。因HPV-B19并不存在于自然环境，亦无皮肤定植，基本可排除标本污染的可能。
（4）血清学检查：患者HPV-B19抗体呈现由IgM向IgG的演变，符合急性期HPV-B19感染。
（5）患者的临床症状及影像学呈现自限性的过程，符合病*感染的自然病程。
（6）患者后续出现PRCA亦可由HPV-B19感染所致，进一步佐证了急性期HPV-B19感染。
综上所述，患者诊断为HPV-B19相关脑脊髓炎的证据链相对充分。
HPV-B19相关脑炎/脑病相对罕见。年日本学者报道了首例确诊HPV-B19相关脑炎的病例[7]，此后HPV-B19感染相关的神经系统表现逐步受到
