两湖淋巴瘤MDT第18次讨论曁湖北省肿 [复制链接]

间变大细胞淋巴瘤专场

两湖淋巴瘤MDT第18次讨医院淋巴瘤MDT第次讨论曁湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT第97场讨论会于年03月02日（周二）通过网络会议平台举行。

专题讲座

此次MDT讨论会特别医院血液科徐卫教授作了《间变大细胞淋巴瘤诊治规范》的专题讲座。徐教授分别介绍了间变大细胞淋巴瘤的诊断标准，临床特点，治疗原则及进展，对相关临床研究做了详细梳理及讲解，同时分享了自己的诊疗经验，参会者纷纷对专题内容展开积极讨论。

病例分享

湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT团队的孙中义教授带来了一例《ALK阴性间变大细胞淋巴瘤》。医院淋巴瘤MDT团队的薛畅医生带来了两例《ALK+间变大细胞淋巴瘤》病例分享。医院淋巴瘤MDT团队放疗科袁媛教授和病理科李俊*主任分别对间变大细胞淋巴瘤的放疗方法和病理特点作了讲解和阐述。同时医院病理科赵会传主任以及两湖淋巴瘤MDT成员均对以上病例结合自己临床诊治经验进行了积极和热烈的讨论。

会议总结

医院淋巴瘤内科吴辉菁主任和湖南省淋巴瘤诊疗中心周辉主任在此次讨论会结束时进行总结。非常感谢徐卫教授的精彩授课；感谢赵会传教授的精彩点评以及两湖淋巴瘤MDT成员的讨论；感谢彼此团队带来的典型病例并对所有参会的专家表示深切的感谢，更期待下一次的交流与学习。

医院淋巴瘤MDT

湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT

概述

间变大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma，ALCL）属于T细胞淋巴瘤，被归类为外周T细胞淋巴瘤的一种亚型，约占成人非霍奇金淋巴瘤的2%-8%和儿童淋巴瘤的10%-20%，以男性多见。ALCL可分为原发皮肤ALCL、乳房植入物相关ALCL和原发系统性ALCL（sALCL）。后者根据间变淋巴瘤激酶（ALK）是否表达，又可进一步区分为ALK阳性及ALK阴性sALCL。几乎所有的sALCL细胞均表达CD30。ALCL中最常见的染色体异常是t(2；5)(p23；q35)，该异常导致融合基因NPM-ALK的产生，从而表达ALK融合蛋白。

临床表现

ALK阳性sALCL患者年龄多小于30岁，男女比例达(1.5-6.5)：1，就诊时60%-70%为临床III-IV期，B症状常见。约60％的患者有结外受累，常见受累器官为皮肤、骨、软组织和肺，中枢神经系统和胃肠道受累罕见。AL阴性sALCL患者发病年龄高峰在60岁左右，和ALK阳性患者相比，男性比例低，晚期患者及B症状相对少见。

分子机制

t(2；5)(p23；q35)是sALCL中最常见的染色体异常，该异常产生NPM-ALK融合基因。NPM-ALK活性增强细胞增殖和存活，并导致细胞骨架重排和细胞形状改变；NPM-ALK还可加速细胞周期进程，使细胞更快地进入S期，细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白D1上调，增殖相关基因高表达。其他类型的含有ALK片段的融合基因包括：TPM3、TPM4、ATIC、TFG、CLTC、MSN、MYH9和AL等。PTCL的分子分析表明尚存在存在DUSP22和TP63的染色体重排，主要在ALK阴性ALCL中观察到。DUSP22是一种磷酸酶，可抑制反应性T细胞和Jurkat细胞中的T细胞抗原受体信号传导。TP63是与p53相关的基因，显示具有编码N末端截短的p63融合蛋白的重排，除了其他致癌特性外，它们还抑制p53途径。生存分析提示DUSP22重排预示着预后良好，TP63-重排的淋巴瘤以及没有基因变异通常预后较差。

病理特征

sALCL镜下特征为肿瘤细胞呈聚集性生长，常侵犯淋巴结窦和副皮质区。其特征性细胞表现为细胞体积大，中等核质比，细胞核呈马蹄形或肾形，偏心性分布。ALK阳性ALCL通常表达1种或几种T细胞表型，细胞*颗粒TIA-1、颗粒酶B及穿孔素表达常阳性，而bcl-2、CD15和EB病*常表达缺失。ALK阴性sALCL具有和ALK阳性类似的组织学特征，但仍有不同。ALK阴性者多数表达bcl-2，部分病例表达CD15，部分为EB病*阳性。ALK阳性sALCL的标志性和特征性的遗传学改变为t(2；5)(p23；q35)，易位产生NPM-ALK融合基因。

分期与预后

sALCL分期与其他侵袭性淋巴瘤相似，采用AnnArbor分期。不同PTCL亚型的存活率不同，ALK阳性ALCL患者的预后最好，而肝脾T细胞淋巴瘤患者的预后最差。IPI指数可预测ALK阳性和ALK阴性sALCL的预后；大多数ALK阳性sALCL患者由于状态良好、年龄较轻、LDH正常，属于低/中风险类别，预后较好；≥3个危险因素的ALK阳性sALCL患者的预后较其他PTCL更差，5年FFS率为25–30%。低风险ALK阴性ALCL患者的预后良好，ALK阴性sALCL如存在DUSP22重排则与ALK阳性sALCL的生存率相似。

治疗原则

目前以蒽环类为基础的多药化疗方案仍sALCL的标准化疗方案。以CHOP为基础的化疗对60%的ALK阳性ALCL患者有效，具备高风险特征（如IPI2）的ALK阳性sALCL患者应考虑ASCT巩固治疗，但不建议ASCT用于低风险人群。年ESMO指南建议将CHOEP作为ALK阴性sALCL的一线治疗，如果达到部分或完全缓解，则可以考虑对符合条件的患者行ASCT。德国非霍奇金淋巴瘤协作组发现，与CHOP方案相比，采用CHOPE方案治疗可提高ALK阳性sALCL患者生存率，对包括ALK阴性sALCL在内的PCTL也有类似的趋势。对于老年患者，由于*性增加，将依托泊苷添加到CHOP中并不能显著改善EFS或OS。

然而，在采用多药化疗方案治疗下，复发仍较为常见。一项外周T细胞淋巴瘤研究项目发现，≥93％的sALCL患者接受了多药化疗，但约有40％的ALK阳性和约65％的ALK阴性患者在治疗5年后复发/进展。联合新药或靶向药物在ALCL一线治疗中的应用正在不断探索。随机对照III期临床试验ECHELON-2研究将CD30单抗维布妥西单抗（BV）加入CD30+PTCL患者的一线化疗方案中，BV＋CHP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）组和CHOP方案组患者中位PFS时间分别为48.2个月和20.8个月，亚组分析也证明了几乎在所有亚组中，BV+CHP获益均优于CHOP；同时，BV-CHP组中22%的患者接受了ASCT，与未SCT患者相比，BV+CHP后CR患者接受SCT，PFS有改善。目前NCCN指南将BV+CHP推荐为ALCL的优选一线方案。

对于复发/难治性sALCL（R/RsALCL）目前可选择的方案有参加临床试验、自体/异体造血干细胞移植、二线治疗方案等。维布妥昔单抗单药治疗R/RsALCL的II期研究SGN35-研究中（42例ALK-，16例ALK+），客观有效率（objectiveresponserate，ORR）为86%，CR率为57%，中位PFS时间为13.3个月，38例CR患者随访5年的中位OS和PFS均未达到，表明BV单药治疗R/RsALCL可获得持久的缓解。将BV单药作为二线治疗ALCL的优选方案是年NCCN淋巴瘤指南一大更新。其他用于R/RsALCL的新药包括ALK抑制剂克唑替尼，HDAC抑制剂西达本胺、罗米地辛等，抗叶酸药物普拉曲沙等均获得了一定的数据，其在R/RsALCL二线治疗的应用有待进一步探索。

总结

间变大细胞淋巴瘤是一组发病率低且异质性较强的T细胞淋巴瘤，临床表现差异较大。几乎所有的sALCL细胞均表达CD30，最常见的染色体异常是t(2；5)(p23；q35)，该异常导致融合基因NPM-ALK的产生，从而表达ALK融合蛋白。治疗上，目前以蒽环类为基础的多药化疗方案仍sALCL的一线标准化疗方案，BV-CHP为指南推荐的一线优选方案。R/RsALCL可选择参加临床试验、自体/异体造血干细胞移植、二线治疗方案等,BV单药治疗R/RsALCL可获得持久的缓解。随着基础研究的深入及预后因素的寻找，针对特异靶点的新药物将有助于改善ALCL的治疗效果，尤其是ALK阴性者的预后。

综述作者：薛畅

排版编辑：丁秀

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